1919年李卓然同王若飞等赴法勤工俭学，1926年与邓小平等转到苏联留学。1930年回国后，历任中华苏维埃中央军委主席毛泽东办公室主任，苏区中央局代秘书长，赣县县委书记，中央军委总政治部宣传部部长，红三、四军政治部主任，红一军团政治部副主任、主任、代政委等职务。
长征前夕任红五军团政委，与董振堂率部队为全军殿后，为红军长征的胜利，做出了不可磨灭的贡献。
1935年李卓然出席遵义会议，发言批评“左”倾军事路线错误对党和红军造成的严重危害，明确表示要求撤换错误领导，这对确立毛泽东在党和红军的领导地位发挥了极其重要的作用。
西路军失败后，在形势危急、条件极其恶劣的情况下，李卓然与李先念等带领西路军左支队，战胜艰难险阻抵达新疆，保存了一批革命骨干，建立了功勋。他善于思考，注重调查，对宣传、文化、教育等工作做了深入研究，提出了许多创见和体会，为党的政治理论工作奉献了极大心血。
红军三大主力会师后，1936年11月，党中央和军委命令组建西路军，并批准成立西路军军政委员会，李卓然任军政委员会常委兼政治部主任。在悲壮的西征中，他和广大将士一道，在河西走廊与强敌泣血鏖战，殊死搏斗，谱写了可歌可泣、英勇悲壮、震撼历史的英雄篇章。
1944年，李卓然（右三）在延安与西北局负责人合影。
打仗之余，他经常与指战员谈心，做动员工作，以努力保证红军西进任务的完成。他常告诫战士，打仗不但靠勇敢，更要有智谋，有勇有谋，才能克敌制胜。
1937年3月西路军失败后的石窝会议， 决定成立西路军党的特别工作委员会，李卓然任书记，统一 领导剩余部队的行动。在生死选择的险危之际，李卓然表示身为部队主要干部，决心与部队共存亡。他独撑危局，坚持团结的方针，率领西路军余部继续坚持战斗。
他鼓舞大家团结奋斗，敢于战胜各种困难，争取最后的胜利。其中左支队在他的直接率领下，钻进冰天雪地的祁连山，穿越荒无人烟的大戈壁，战胜各种艰难险阻，最终抵达甘肃、新疆交界处的星星峡，与党中央派来迎接的陈云、滕代远会合，将一支420余人的革命队伍带出了绝境。
